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微生物限度仪 微生物实验室检查

2018-06-14 09:05:45 点击:
1、《药品质量控制实验室检查指南》主要涉及药品实验室分析的化学方面的问题,微生物限度仪对微生物实验室的检查仅提供了有限的指导,本指南则是微生物实验室分析检查过程的指导。本指南建议,如同对任何实验室检查—样,在检查微生物实验室时,应有—名熟悉检验的(微生物)分析人员参与。2、非无菌药品的微生物检验,由于种种原因,局部药品、滴鼻剂和吸入剂存在许多微生物污染方面的问题。美国药典‘‘微生物属性章节”<1111>指出:“应该从药品用法、性质及对患者的潜在危害等方面评价微生物在非无菌药品中的重要性”,但是没有提供具体的指导。美国药典还建议“应对某些种类的非无菌药品做常规的总菌数检验及某些特定微生物污染指示剂”:例如:植物、动物和某些矿物质中的沙门氏菌属;口服液中的大肠杆菌;局部用药品中的铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的污染;以及直肠、尿道、阴道用药中的酵母菌和霉菌。药典中大量的专题还涉及明确的微生物限度。作为非无菌药品对微生物污染的可接受程度及类型的—般性指导,美国食品和药品监督管理局药品分局的邓尼根博士曾强调其对健康的危害性。1970年他提出被革兰氏阴性细菌污染的局部制剂可能引起中度至重度的健康危害。文献和调查表明,许多感染都源于局部用药的革兰氏阴性细菌污染。几年前马萨诸塞州的—家医院就报道过—宗聚维酮碘(Povidone Iodine)的洋葱假单孢菌(Pseudomonas cepacia)污染的典型病例。因此,每家公司都应该为自己的非无菌药品制订出一套关于微生物的质量标准。美国药典中“微生物限度”章节(USP Chapter 61)提供了检验几种指示微生物的方法,但并末涵盖所有有害微生物。例如医药界普遍认为,洋葱假单孢菌在局部药品或滴鼻剂中若大量存在则是有害的,但美国药典并没有提供鉴定该微生物是否存在的检验方法。间羟异丙肾上腺素硫酸盐吸入剂的召回就是这方面的—个例子。美国药典第XⅫ版各论部分没有要求对该药品进行微生物检验。当局将其列为一级召回,因为此药受到了洋葱假单孢菌的污染。健康危害评估表明,这种微生物对肺部感染的风险很大,特别是对某些患有慢性气管阻塞、囊性纤维变性和免疫缺陷等疾病的患者具有潜在的生命危险。此外,药典的微生物限度部分所描述的检验程度不能鉴别这些微生物。现行美国药典在“微生物限度”部分(61)做了复检的规定,但是许多建议要求取消这种复检条款。类似于其他检验,初次检验结果应予以审查与研究。微生物污染并不是均匀地分布在一批药品或样品中的。如果在一个样品中发现污染而在另—次取样样品中没有发现,则不应忽视初次发现的结果。复检的结果应予以审查与评估,并且应特别注意进行复检的逻辑性和合理性。为了分离出特定的微生物污染物,FDA实验室和许多制药工业的实验室,使用某些自钝化剂如吐温或卵磷脂的营养培养基,这对于钝化药品中常有的防腐剂的作用是非常必要的,还能为受损的或生长缓慢的微生物提供更好的基质;其他生长参数还包括降低培养温度以及延长培养时间(至少5天),可以为这类微生物提供良好的生存条件。例如:在《细菌学分析手册》(BAM)第Ⅵ版中,FDA实验室采用化妆品的检验方法鉴别非无菌药品中的污染物。这项检验包括将样品置于改良Letheen肉汤中培养,培养结束后,再用血琼脂平皿和麦康凯琼脂平皿进一步鉴定,然后再鉴别分离出的菌落。FDA微生物学家用这种方法使所有潜在的病原体的复活达到最佳,并且测定复活的微生物数量及其类别。FDA分析学家使用的该方法的另—个重要用途就是测定所有用过的培养基促进微生物生长的特性。微生物限度仪合适的中和剂的选择很大程度上取决于防腐剂以及被评价药品的配方:如果在营养肉汤出现微生物生长,那么下一步的鉴别就可将样品转到更有选择性的琼脂培养基或适当的富集琼脂上。微生物检验可包括对在需氧菌平板计数检验时对发现的菌落的鉴定。另外,上述鉴定不应仅限于美国药典中的指示微生物。鉴别从微生物总数检验或(和)富集培养检验中分离的各种菌落的重要性,将取决于药品的种类及其用途。很明显,如果检验—个口服固体制剂如片剂,当检验显示微生物污染量很大时,就可以考虑对分离出的菌落进行鉴别,然而对其他被微生物污染后易引起危害的药品,如局部用药品、吸入剂、滴鼻剂,应鉴别从之前平板菌落计数及富集检验中分离出来的菌落。3、设备、器材和培养基,现场检查首先检查正在进行的分析,并检查培养中的培养皿.和试管(操作过程中不要因疏忽大意而污染检验中的培养皿和试管)。特别注意那些没有文字记录的复检和经调查已经鉴别出有污染问题的“特殊项目”。以上情况可以通过审查正在进行的分析是否有阳性结果来评估。如有可能,需要检查前一天的培养皿和培养基,并把观察结果与实验记录本中的记录进行比较。检查用于培养基灭菌的高压蒸汽灭菌器。高压蒸汽灭菌器可能缺少以无菌过滤的空气来代替蒸汽的能力。对于密封的瓶装培养基,这种情况不会出现问题;然而对于不密封的培养瓶,非无菌的空气会导致培养基的污染。此外,如高压灭菌的时间少于要求的时间,也会使培养基中的污染物生长,并得出错误的阳性结果。在任务繁重的实验室里,这些问题可能更容易出现。要检查高压蒸汽灭菌器的温度,温度过高会使必需的营养素变性甚至炭化,这可能使受到抑制的微生物达不到最佳复活。潜在的假阳性结果带来的明显问题,是无法区别因疏忽大意而产生的培养基污染和直接来源于被检验样品的真正的污染。4、无菌检验,1991年10月11日,药品管理局颁布了关于经无菌加工艺和最终灭菌生产药品的建议规定,并列出—份经无菌加工工艺生产的受污染或潜在污染而致收回的药品清单。许多对收回药品的调查或检查都起因于初次无菌检验不合格。FDA对生产厂的生产、质控、调查及缺陷进行检查的结果以及最初无菌检验不合格的证据最终导致这些药品被召回。美国药典规定,用于进行无菌检验的设施与用于制药的设施应该是一致的,并规定,用于无菌检验的设施不应比无菌加工生产设施有更大造成微生物污染的机率。因此,合理的设计应该包括更衣区域和通过气闸。环境的监测和着装应该与药品生产过程中的相一致。由于无菌检验中包括大量产品和培养基的操作,因此建议检查中包括对无菌检验的实地观察;即使有些公司曾以可能会使分析人员紧张为借口而试图阻止实地检查,检查组应注意此问题,使实地观察能以尽可能不干扰正常操作环境的方式进行。然而这种考虑不足以成为放弃这部分检查的充分理由。检查无菌检验程序最重要的方面之一就是审查无菌检验初次阳性结果的记录。要求列出不合格的检验结果以便于审查生产、质控记录和调查报告,特别是对于风险性很大的无菌分装的药品,应审查无菌检验初次阳性结果和调查结果。对于生产厂来说,如果无菌分装的产品在初次无菌检验时出现阳性结果,但无菌检验中的对照未发现异常,则很难决定是否发放该种产品。应检查是否设立阴性对照品,设立阴性对照对高质量的无菌检验尤为重要;无菌检验规范的做法包括使用已知的最终灭菌或经辐射灭菌的样品作为系统对照,或者使用安瓿或西林瓶分装培养基来模拟分装试验。要特别注意生产无菌分装药品的厂家从未发现初次阳性无菌检验结果的情况,尽管这种情况可能发生,但毕竟少见。曾经有一个案例,某生产厂的记录表明没有阳性结果,实际上他们的记录是被改动过的。而且,缺少初次阳性结果可能说明该检查未进行验证来证明是否有来自于药品或防腐剂的残留抑制物的存在。检查自动化无菌检验系统或无菌隔离技术,如用于无菌检验的La Calhene装置,这些装置保证了不需要人直接移取样品。如果被检样品在此系统中检验发现初次检验不合格,很难根据一次复检结果决定药品是否发放,特别是检验对照是阴性的时候。评价无菌检验样品的培养时间。该问题已被阐明。美国药典提出样品至少需要培养7天,而—项提议要求美国药典将其改为14天;希望诸位能对具体的分析过程和产品进行评价以确定其合适的培养时间。7天可能不够充分,特别是发现有生长过程缓慢的微生物存在时,培养基灌装、环境检测、无菌检测结果和其他数据应加以审查以确保没有发现生长缓慢的微生物。此外,还应比较各种培养方法,以确定它们是否符合已被批准或将被批准的申请中所列的方法。

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